維生素B2是人體不可或缺的營養(yǎng)素，但一項(xiàng)Zui新研究卻揭示了它鮮為人知的"暗面"——這種日常營養(yǎng)素的代謝過程，可能正在幫助癌細(xì)胞逃脫機(jī)體的清除機(jī)制。

維生素B2又稱核黃素（Riboflavin），人體自身無法合成，必須從乳制品、雞蛋、肉類和綠色蔬菜等食物中攝取。進(jìn)入體內(nèi)后，核黃素會(huì)轉(zhuǎn)化為一系列分子，協(xié)助細(xì)胞抵御氧化損傷，并參與多項(xiàng)重要的生物功能。

然而，德國維爾茨堡大學(xué)（Julius-Maximilians-Universit?t Würzburg，JMU）魯?shù)婪颉の籂栃ぶ行模≧udolf Virchow Centre，RVZ）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這種"保護(hù)效應(yīng)"存在嚴(yán)重的副作用——維生素B2的代謝通路同樣可以為癌細(xì)胞"保駕護(hù)航"，使其免遭機(jī)體的程序性清除。

鐵死亡：癌細(xì)胞的天然克星

程序性細(xì)胞死亡是人體天然的防御機(jī)制之一，它允許受損或危險(xiǎn)的細(xì)胞以可控的方式凋亡，同時(shí)不引發(fā)周圍組織的炎癥反應(yīng)。鐵死亡（Ferroptosis）是程序性死亡的一種特殊類型，與癌癥、神經(jīng)退行性疾病等多種嚴(yán)重疾病密切相關(guān)。

鐵死亡的發(fā)生機(jī)制在于：鐵介導(dǎo)的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷超出細(xì)胞抗氧化防御體系的承受上限，Zui終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。癌細(xì)胞為了存活，往往會(huì)主動(dòng)強(qiáng)化自身的抗氧化防御系統(tǒng)，以規(guī)避這一命運(yùn)。

該研究團(tuán)隊(duì)由轉(zhuǎn)化細(xì)胞生物學(xué)教授何塞·佩德羅·弗里德曼·安格利（José Pedro Friedmann Angeli）領(lǐng)銜，博士生薇拉·斯卡法（Vera Skafar）為主要研究人員之一。研究發(fā)現(xiàn)，維生素B2的代謝在上述防御體系中扮演著關(guān)鍵角色。"維生素B2對于保護(hù)癌細(xì)胞免于鐵死亡具有至關(guān)重要的作用，"斯卡法表示。這一成果已發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《自然·細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）。

阻斷核黃素通路，令癌細(xì)胞"門戶大開"

研究核心聚焦于一個(gè)名為鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。FSP1能幫助正常細(xì)胞規(guī)避非必要的細(xì)胞死亡，而維生素B2正是支撐FSP1活性的重要物質(zhì)。

研究人員借助基因組編輯技術(shù)和癌細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，當(dāng)維生素B2供應(yīng)受限時(shí)，癌細(xì)胞對鐵死亡的敏感性顯著提升。團(tuán)隊(duì)據(jù)此認(rèn)為，通過在腫瘤中關(guān)閉維生素B2的代謝通路，有望觸發(fā)癌細(xì)胞的大規(guī)模死亡，進(jìn)而發(fā)展為一種全新的癌癥策略。

然而，目前尚無專門針對該靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的抑制劑。為進(jìn)一步驗(yàn)證這一思路的可行性，研究人員將目光投向了玫瑰黃素（Roseoflavin）——一種由細(xì)菌天然產(chǎn)生、結(jié)構(gòu)與維生素B2高度相似的化合物。

實(shí)驗(yàn)室結(jié)果令人振奮：在癌細(xì)胞模型中，玫瑰黃素即便在低濃度條件下也能成功觸發(fā)鐵死亡。"玫瑰黃素在低濃度下即可誘導(dǎo)鐵死亡，我們的實(shí)驗(yàn)證明了這一概念的可行性，"安格利教授表示。這表明，靶向維生素B2代謝通路或?qū)⒊蔀槲磥龛F死亡相關(guān)癌癥療法的一條頗具前景的新路徑。

潛在價(jià)值延伸至神經(jīng)退行性疾病與器官損傷領(lǐng)域

安格利教授強(qiáng)調(diào)，鐵死亡的研究價(jià)值遠(yuǎn)不止于腫瘤學(xué)領(lǐng)域。"鐵死亡不僅與癌癥密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，它在神經(jīng)退行性疾病的病理進(jìn)程中，以及器官移植或缺血再灌注損傷后的組織損害中同樣發(fā)揮著重要作用。"

因此，深入理解維生素B2代謝如何影響鐵死亡，有望幫助科學(xué)家在更宏觀的層面揭示多種與細(xì)胞死亡異常相關(guān)疾病的內(nèi)在機(jī)制。

在下一步研究中，魯?shù)婪颉の籂栃ぶ行膱F(tuán)隊(duì)計(jì)劃開發(fā)更高效的維生素B2代謝抑制劑，并在臨床前癌癥模型中開展系統(tǒng)測試。該研究得到了德國研究基金會(huì)（DFG）"鐵死亡：從分子基礎(chǔ)到臨床應(yīng)用"優(yōu)先項(xiàng)目（SPP2306）的資助。相關(guān)工作還隸屬于由安格利教授主持的"解碼鐵死亡"（DeciFerr）項(xiàng)目——該項(xiàng)目自2024年5月起獲得歐洲研究委員會(huì)（ERC）整合資助金近200萬歐元的支持。

這項(xiàng)研究對醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域同樣具有重要啟示：以天然化合物為切入點(diǎn)、以代謝通路為靶標(biāo)的研究策略，正在為傳統(tǒng)藥物開發(fā)提供新的維度。國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)不妨密切關(guān)注鐵死亡調(diào)控機(jī)制這一前沿賽道，尤其是核黃素代謝相關(guān)靶點(diǎn)的成藥性探索，或可在新型療法的國際競爭中提前布局。