儀器型號(hào)：AccuSizer 780 A2000 SIS工作原理：光阻法[Light Obscuration(LO), LightExtinction(LE),Light block(LB)]檢測(cè)范圍： 0.5 μm – 400 μm   不溶性微粒檢查法系指在可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查靜脈用注射劑（溶液型注射劑、注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無(wú)菌原料藥中不溶性微粒大小及數(shù)量。AccuSizer780 A2000SIS不溶性微粒檢測(cè)儀集自動(dòng)進(jìn)樣、自動(dòng)檢測(cè)、數(shù)據(jù)處理以及自動(dòng)清洗等全自動(dòng)檢測(cè)功能于一身，為注射劑檢測(cè)提供安全、快捷、高效、可靠的不溶性微粒分析解決方案。其搭載的系列傳感器采用先進(jìn)的半導(dǎo)體用光阻法單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（SPOS），更額外加載了光散傳感器，除覆蓋傳統(tǒng)的光阻法檢測(cè)范圍1.5μm – 400 μm外，更可下探到0.5μm的極限值。AccuSizer 780 A2000SIS不溶性微粒檢測(cè)儀符合USP <787>、USP <788>、USP <789>、USP <1788>、中國(guó)藥典Ch.P、歐洲藥典EP、日本藥典JP等系統(tǒng)要求，內(nèi)置各國(guó)藥典的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，更可通過(guò)自定義檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)符合多種應(yīng)用場(chǎng)景，也可以避免后續(xù)藥典標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)之虞。AccuSizer780 A2000 SIS不溶性微粒檢測(cè)儀搭載的AccuSizer軟件完全符合US 21CFRPart11要求，具有數(shù)據(jù)自動(dòng)備份，審計(jì)追蹤，權(quán)限分級(jí)，電子簽名，以及可連接Lims系統(tǒng)等多項(xiàng)功能，具有50uL的微量進(jìn)樣能力。AccuSizer780 A2000SIS不溶性微粒檢測(cè)儀在檢測(cè)大小注射液、蛋白注射液、混懸液、口服液、滴眼液等液體制劑及無(wú)菌粉末和無(wú)菌原料藥等應(yīng)用方向上具有優(yōu)勢(shì)。技術(shù)優(yōu)勢(shì)1、檢測(cè)范圍廣0.5μm-400μm；2、高分辨率，高靈敏性，統(tǒng)計(jì)精度高；3、粒子靈敏度       ≤10PPT4、粒徑準(zhǔn)確度       ≥98%5、粒子計(jì)數(shù)準(zhǔn)確度    ≥90%6、符合21CFR法規(guī)軟件——符合cGMP要求；7、現(xiàn)場(chǎng)校準(zhǔn)，無(wú)需返廠；8、模塊化設(shè)計(jì)，便于升級(jí)及維護(hù)；9、512通道，不放過(guò)任何細(xì)微顆粒；10、符合美國(guó)藥典USP787、788、789、1788、中國(guó)藥典CP、歐洲藥典EP、日本藥典JP等要求，且可自定義報(bào)告和標(biāo)準(zhǔn)；11、集自動(dòng)取樣（選配）、自動(dòng)檢測(cè)、數(shù)據(jù)處理以及自動(dòng)清洗等自動(dòng)化功能與一身；512數(shù)據(jù)通道        對(duì)于顆粒計(jì)數(shù)器來(lái)說(shuō)，通道數(shù)越多，意味著其在特定測(cè)量量程內(nèi)劃分的區(qū)域越多。AccuSizer 780 顆粒計(jì)數(shù)器系列的儀器對(duì)于0.5μm-400.0μm的測(cè)量范圍按照指數(shù)等級(jí)劃分有512個(gè)通道，意味著其在粒徑越小處劃分的范圍越細(xì)，例：1.586μm-1.675μm。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的，一方面儀器實(shí)現(xiàn)了計(jì)數(shù)的性，將測(cè)量的結(jié)果作細(xì)致的分析，而不是將結(jié)果作大致的分類。另一方面，對(duì)于測(cè)量復(fù)雜體系和多組分的樣品，數(shù)據(jù)能很好的體現(xiàn)在結(jié)果圖譜及數(shù)據(jù)中。    如上四張圖是同樣一個(gè)樣本在使用不同通道的時(shí)候的表現(xiàn)，明顯可以看出，使用8、16、32個(gè)通道的時(shí)候，僅僅能判斷顆粒度在一個(gè)范圍內(nèi)，不能明確到底多大。而換用512高通道后，粒徑大小的辨析度明顯增加，對(duì)于峰值的判斷更加清晰明了。高分辨率    高通道的優(yōu)勢(shì)換來(lái)的是高分辨率的優(yōu)勢(shì)。所謂分辨率，在這里指的是分辨同一體系內(nèi)不同粒徑大小的能力。得益于超前的設(shè)計(jì)理念和軟硬件組合，AccuSizer780系列儀器除了能夠呈現(xiàn)完全不同于經(jīng)典光散射的顆粒計(jì)數(shù)分布外，相對(duì)于經(jīng)典的電阻法和光阻法，具有更高的分辨率和性。它不會(huì)錯(cuò)過(guò)任何“尾部”大顆粒，而這些“尾部”大顆粒往往是決定產(chǎn)品好壞的標(biāo)準(zhǔn)。     如圖2所示，同一個(gè)樣本中混合0.7μm，0.8μm，1.3μm，2μm，5μm，10μm，15μm，20μm，50μm，100μm，200μm11種標(biāo)準(zhǔn)PSL粒子，AccuSizer 780可以很容易將每種不同大小的標(biāo)粒區(qū)分清楚。     圖3展示了同一個(gè)樣本在SPOS技術(shù)和激光衍射法（Laserdiffraction，LD）粒度儀中測(cè)得的結(jié)果。樣本使用的是過(guò)400目篩(37μm）的樣本。SPOS技術(shù)（綠色線）顯示在35μm以上是沒(méi)有粒子的，這和實(shí)際情況相符。但是使用LD檢測(cè)得到的僅僅是“相似”的分布，但是在100μm本來(lái)沒(méi)有顆粒的情況下卻給出了還有大量大顆粒的假性結(jié)果。US21CFR Part 11法規(guī)軟件——符合cGMP要求      AccuSizer 780 A7000APS不溶性微粒檢測(cè)儀全系配備了符合美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21章第11款（21 CFRPART11）要求的軟件。具有數(shù)據(jù)自動(dòng)備份，審計(jì)追蹤，權(quán)限分級(jí)，電子簽名，可連接Lims系統(tǒng)等多項(xiàng)功能。     中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）有政策趨勢(shì)將對(duì)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)實(shí)施規(guī)范的GLP 管理。使用符合21 CFR PART11法規(guī)的軟件更能符合現(xiàn)在GLP/GMP的要求。產(chǎn)品優(yōu)勢(shì) 模塊化設(shè)計(jì)將主機(jī)（數(shù)據(jù)處理中心），進(jìn)樣器，傳感器分模組進(jìn)行設(shè)計(jì)，既利于維護(hù)，也有助于后續(xù)的升級(jí)。主機(jī)：512通道計(jì)算實(shí)現(xiàn)儀器的高分辨率、高靈敏度；進(jìn)樣器：使用潔凈度、耐受度超高的PFA管路，測(cè)樣過(guò)程安全、簡(jiǎn)單、快捷，配備不同型號(hào)的注射器，拆卸方便；傳感器獨(dú)立安裝，方便拆卸，既有利于維護(hù)維修，也便于更換其他型號(hào)傳感器。CETAC自動(dòng)進(jìn)樣器微量進(jìn)樣器微量進(jìn)樣    隨著諸如蛋白質(zhì)注射液等新型注射劑的研發(fā)和上市，對(duì)于金貴樣品的“痕量”檢測(cè)提出了要求。PSS使用先進(jìn)的微控技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)小容量到50μl的檢測(cè)量，大大減少樣品浪費(fèi)，降低檢測(cè)成本。     而新版藥典如<USP789>對(duì)于體積精度更是提出了苛刻的要求。AccuSizer 780A2000 SIS不溶性微粒檢測(cè)通過(guò)了嚴(yán)格測(cè)試，可以保證進(jìn)樣量的準(zhǔn)確性。表1 微量進(jìn)樣器的度確認(rèn)     表中可以看出，在50微升的重復(fù)性，AccuSizer 780 A2000SIS表現(xiàn)優(yōu)異，重復(fù)三次的RSD值為2.4%。CETAC自動(dòng)進(jìn)樣     在傳統(tǒng)的粒度儀使用過(guò)程中，需要操作人員時(shí)刻在現(xiàn)場(chǎng)操作。因?yàn)榱６葍x的測(cè)試結(jié)果都是累計(jì)結(jié)果，也就是說(shuō)，數(shù)據(jù)需要一定的時(shí)間來(lái)累積才能獲得準(zhǔn)確的結(jié)果。一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)樣品要取得比較好的數(shù)據(jù)重現(xiàn)性和準(zhǔn)確性，需要3-15分鐘，甚至更長(zhǎng)時(shí)間。現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室如果有大量的樣品進(jìn)行檢測(cè)，會(huì)花費(fèi)很多時(shí)間。PSS粒度儀可全系搭配CETAC自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)，一次性可以檢測(cè)24-96個(gè)樣品，這會(huì)大大節(jié)省操作時(shí)間。1、單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)簡(jiǎn)介     單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（Single Particle Optical Sizing,SPOS）是一種用于測(cè)量溶劑中懸浮粒子的大小和數(shù)量濃度的激光粒度檢測(cè)通用技術(shù)。在SPOS技術(shù)中液體懸浮液中的粒子流經(jīng)傳感器的樣品池時(shí)，在激光光源的照射下，被阻擋或者被散射的光會(huì)轉(zhuǎn)變成脈沖電壓信號(hào)，脈沖信號(hào)的大小是由粒子的截面面積和物理判定規(guī)則即光散射或者光阻共同決定的。光阻也被稱為不透光度或者光消減。而粒子間的相互阻擋和散射是和粒子的大小和濃度是有關(guān)系的，利用脈沖幅度分析器和校準(zhǔn)曲線便可以得到懸浮粒子的數(shù)量濃度和粒度大小分布。傳統(tǒng)光阻法可以測(cè)得1.5μm以上的粒子和并具有較高的分辨率。    單顆粒傳感技術(shù)（SPOS）填補(bǔ)了常見粒度儀檢測(cè)技術(shù)在檢測(cè)粒徑分布中的重要不足—粒子數(shù)量的統(tǒng)計(jì)。自AccuSizer780系列儀器誕生，以往以犧牲性和分辨率來(lái)?yè)Q取檢測(cè)速度和易用的歷史一去不復(fù)返！     粒粒皆清楚，不丟失任何細(xì)節(jié)。2.傳統(tǒng)光阻法與光散射法原理Figure 1 光阻法檢測(cè)示意圖     圖1為光阻法檢測(cè)原理圖，待測(cè)液體流過(guò)橫截面很小的流通池，流通池兩側(cè)裝有光學(xué)玻璃，激光器的光束通過(guò)透鏡組準(zhǔn)直，光束穿過(guò)流通池并被光電探測(cè)器所接收。若待測(cè)液體中沒(méi)有顆粒，則光電探測(cè)器接收到的光信號(hào)穩(wěn)定不變，輸出的電壓信號(hào)也恒定，將此恒定信號(hào)作為基準(zhǔn)電壓；若液體中有顆粒物質(zhì)，顆粒通過(guò)流通池傳感區(qū)域，將會(huì)遮擋激光，光電探測(cè)器接收到的光信號(hào)減小，產(chǎn)生一個(gè)負(fù)的脈沖電信號(hào)，如下圖2所示。Figure2 光電二極管信號(hào)      脈沖信號(hào)幅度與基準(zhǔn)電壓信號(hào)有如下關(guān)系：                                    （1）                            式（1）中：E為顆粒遮擋引起的脈沖幅度；a為顆粒的有效遮擋面積（等效為球形）;A為光電探測(cè)器的有效面積；E0是沒(méi)有顆粒時(shí)的光電探測(cè)器所產(chǎn)生的基準(zhǔn)電壓。因此，脈沖信號(hào)幅度對(duì)應(yīng)顆粒的大小，脈沖信號(hào)個(gè)數(shù)對(duì)應(yīng)顆粒的數(shù)量。Figure3 光散射法檢測(cè)原理圖     圖3為光散射法檢測(cè)原理圖，待測(cè)液體流過(guò)流通池，流通池兩側(cè)裝有光學(xué)玻璃，激光器的光束通過(guò)透鏡組準(zhǔn)直，光束穿過(guò)流通池，照射在光陷進(jìn)上。若待測(cè)液體中沒(méi)有顆粒，則光電探測(cè)器就收不到光信號(hào)，若液體中有顆粒，顆粒通過(guò)流通池，與激光光束發(fā)生散射現(xiàn)象。某一個(gè)（或幾個(gè)）角度下的散射光通過(guò)透鏡收集匯聚到光電探測(cè)器上，產(chǎn)生正的電信號(hào)脈沖，脈沖信號(hào)的幅度和散射光強(qiáng)成正比。根據(jù)信號(hào)的幅度和個(gè)數(shù)可以對(duì)液體中的微小顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)檢測(cè)。     當(dāng)光束照射含有懸浮微粒的液體時(shí)光能減弱。根據(jù)文獻(xiàn),此時(shí)懸浮液中微粒會(huì)對(duì)光產(chǎn)生散射和吸收等作用,因?yàn)檫@些作用導(dǎo)致的光強(qiáng)減弱與微粒的濃度存在線性關(guān)系。在文獻(xiàn)中引用了如下公式,來(lái)描述當(dāng)微粒濃度較小時(shí),透射光強(qiáng)與入射光強(qiáng)之間的關(guān)系:                                      它對(duì)應(yīng)于因?yàn)樯⑸浜臀斩鴮?dǎo)致光的衰減總量。有米氏散射的理論，隨著微粒的增大，光強(qiáng)大量集中于前向0度角附近，圖1中我們也可以注意到這一點(diǎn)。（4）式中沒(méi)有考慮到這樣的事實(shí)：在光阻法檢測(cè)中，前向0角度附近的散射光仍然能夠被探測(cè)器接收，因此必須考慮對(duì)散射系數(shù)進(jìn)行修正。實(shí)際中（4）式變?yōu)椋?nbsp;         3.PSS單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)簡(jiǎn)介    經(jīng)過(guò)光感區(qū)域的粒子由于大小不同，光強(qiáng)隨之產(chǎn)生相應(yīng)的變化。將探測(cè)器收集的光信號(hào)轉(zhuǎn)換成電壓信號(hào)，不同的電壓信號(hào)對(duì)應(yīng)不同的粒徑大小，從而得到微粒的粒徑。美國(guó)PSS粒度儀公司（ParticleSizing Systems）的單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（Single Particle OpticalSizing，SPOS）是在傳統(tǒng)光阻法（LE）大顆粒光學(xué)傳感技術(shù)的基礎(chǔ)上加入了激光散射模塊（LS）。在兩個(gè)模塊（LE+LS）同時(shí)運(yùn)行的情況下，檢測(cè)下限由原來(lái)純光阻的1.5μm下探至0.5μm。使得其在大顆粒檢測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用更加的廣泛。     SPOS技術(shù)對(duì)粒子的信號(hào)響應(yīng)方式是信號(hào)與特定粒子相對(duì)應(yīng)的。AccuSizer780系列儀器中的傳感器通過(guò)兩種不同性質(zhì)的物理作用：光消減（light extinction, LE）與光散射（lightscattering,LS）對(duì)通過(guò)傳感器的粒子進(jìn)行測(cè)定。光消減技術(shù)檢測(cè)通過(guò)流動(dòng)池的光強(qiáng)變化，擁有檢測(cè)粒子的粒徑范圍廣且與粒子組份無(wú)關(guān)等優(yōu)點(diǎn)。然而，它的靈敏度有限。另一方面，光散射技術(shù)具有相對(duì)窄的動(dòng)態(tài)粒徑范圍(取決于檢測(cè)器/放大器的飽和值)，但能檢測(cè)到小粒徑的粒子，使用大功率激光光源還能檢測(cè)到粒徑更小的粒子。通過(guò)合并光消減和光散射響應(yīng)信號(hào)，傳感器可同時(shí)擁有這兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，因而在不損失單粒子分辨率巨大優(yōu)勢(shì)的前提下?lián)碛邢鄬?duì)較廣的動(dòng)態(tài)粒徑范圍。圖4PSS的SPOS原理圖分析方法及原理光阻法（基于單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)）測(cè)量范圍（傳感器可選）0.5-400μm1.5-400μm2.0-1000μm25.0-2500μm50.0-5000μm樣品類型水相/有機(jī)相通道數(shù)量512自定義通道數(shù)32流速范圍5-120ml/min進(jìn)樣量50μl-1000ml進(jìn)樣方式自動(dòng)樣品大濃度1011個(gè)/ml符合標(biāo)準(zhǔn)USP787、788、789、1788;CP0903流速準(zhǔn)確性±5%體積準(zhǔn)確性粒徑準(zhǔn)確性±2%計(jì)數(shù)準(zhǔn)確性±10%磁力攪拌模塊標(biāo)準(zhǔn)配置機(jī)械攪拌模塊可選配自動(dòng)進(jìn)樣器Windows系統(tǒng)Windows7以上版操作軟件分析操作軟件標(biāo)配：符合21CFR PART11規(guī)范的法規(guī)分析軟件電源選項(xiàng)220 – 240 VAC，50Hz 或100– 120 VAC，60Hz外形尺寸主機(jī)：46cm*31cm*17cm重量約21kg配件傳感器LE400-05（0.5μm-400μm）LE400-1（1μm-400μm）LE1000-2（2μm-1000μm）LE2500-5（5μm-2500μm）LE5000-50（50μm-5000μm）提供了寬泛的測(cè)量范圍，客戶可以根據(jù)自己實(shí)際需要，選擇適合自己樣品的測(cè)量范圍的傳感器。Syringe選配：1ml，標(biāo)配：2.5ml，10ml，25ml根據(jù)樣品量的不同，選用不同容量的注射器，可以滿足不同的測(cè)樣量要求PFA管標(biāo)配：1/8選配：1/16根據(jù)樣品量的不同，選用不同管徑的高凈PFA管，可以滿足從毫升到微升的測(cè)樣需求攪拌臺(tái)標(biāo)配配備可調(diào)速式攪拌臺(tái)，無(wú)需人工攪拌升降臺(tái)配備自動(dòng)升降臺(tái)，可以根據(jù)樣品位置，調(diào)整到適宜的取樣高度自動(dòng)進(jìn)樣器選配可配備自動(dòng)進(jìn)樣器實(shí)現(xiàn)多達(dá)76個(gè)連續(xù)樣本分析而無(wú)需操作人員的干預(yù)。自動(dòng)化控制，省時(shí)省力蠕動(dòng)泵根據(jù)樣品量的不同，可以配備蠕動(dòng)泵進(jìn)樣方式，滿足超大容量樣品測(cè)試需求注射泵10-120ml/min配備步進(jìn)電機(jī)驅(qū)動(dòng)的超高精度注射泵，實(shí)現(xiàn)對(duì)樣品采集的控制以及超長(zhǎng)的使用壽命；Cable10/14針Counter與Sensor、Sampler的連接采用航空級(jí)鋁制插頭，實(shí)現(xiàn)超長(zhǎng)使用壽命及超高的通訊穩(wěn)定性；清洗套件Mirco90傳感器Flow cell專用清洗套裝，保證在長(zhǎng)期使用之后可以恢復(fù)清潔狀態(tài)；性能確認(rèn)用標(biāo)粒P&2&5藥典：海岸鴻蒙、USP標(biāo)準(zhǔn)粒子采用符合NIST的進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)粒子對(duì)設(shè)備進(jìn)行性能確認(rèn)；校準(zhǔn)用標(biāo)粒Duke：0.5；0.7；0.8；1.0；1.7；2.0；5.0；10；15；25；50；100μm采用符合NIST的進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)粒子對(duì)傳感器進(jìn)行校準(zhǔn)；軟件標(biāo)配：Accusizer法規(guī)軟件滿足21CFR的各項(xiàng)要求；可以滿足各類醫(yī)藥客戶對(duì)儀器的各類法規(guī)要求；注射液含有大量不溶性微粒的輸液進(jìn)入人體可直接造成體溫升高，心跳加快，更甚可導(dǎo)致休克。這是由不溶性微粒在身體某部位疊加堆積造成。主要癥狀有：血管阻塞，刺激發(fā)炎，肉芽腫，血液凝結(jié)等?，F(xiàn)今各國(guó)藥典均把注射劑中的不溶性微粒檢查作為必檢項(xiàng)目之一，隨著檢查要求越發(fā)嚴(yán)格，F(xiàn)DA近期望企業(yè)能檢測(cè)的下限下探至2μm