【項目名稱】扎托布洛芬原料及片劑、膠囊劑

【注冊分類】化藥3.1類

【劑型】片劑、膠囊劑

【規(guī)格】片劑：80mg/片；

           膠囊劑：80mg/粒

【有效成分】

本品主要成分為扎托布洛芬（Zaltoprofen）。

化學名稱：（2RS）-2-(10-氧-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜卓-2-基)丙酸

分子式：C17H14O3S

分子量：298.36

CAS號：74711-43-6

【藥理藥效】

（1）鎮(zhèn)痛作用

本品對醋酸扭體法（大鼠、小鼠），緩激肽注射法（大鼠），壓力刺激法（大鼠）以及佐劑性關節(jié)痛（大鼠）等各種疼痛模型均顯示鎮(zhèn)痛作用。特別是對緩激肽表現(xiàn)出強烈鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用約為吲哚美辛，吡喃洛芬，雙氯芬酸，酮基布洛芬，甲芬那酸，洛索洛芬鈉等的3～28倍。

（2）抗炎作用

本品對角叉萊膠致足跖腫脹（大鼠）、毛細血管通透性（大鼠）、紫外線紅斑（豚鼠）、棉球肉芽腫法（大鼠）、CMC空氣囊炎模型（大鼠）以及過敏性空氣囊炎模型（大鼠）等急性、亞急性、慢性各種炎癥模型均顯示抗炎癥作用。

另外，對類風濕性關節(jié)炎的佐劑關節(jié)炎模型也有治療效果。

（3）作用機制

作用機制：本品通過抑制環(huán)氧化酶（COX）的活性，阻斷花生四烯酸的代謝產(chǎn)物前列腺素（PG）的合成，由于白細胞活動及溶酶體酶釋放被抑制而顯示膜穩(wěn)定作用。

對PG生成的抑制作用：本品選擇性強烈抑制參與炎癥反應細胞的PG合成（invitro），對大鼠胃組織的PG合成抑制作用比吲哚美辛弱，對PG尿中排泄輕度抑制。

【適應癥】

用于以下疾病及癥狀的消炎鎮(zhèn)痛：

類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、腰痛癥、肩關節(jié)周圍炎、頸肩腕綜合征；

手術后、外傷后以及拔牙后的消炎鎮(zhèn)痛。

【用法用量】

通常，成人1次1片（或粒）（扎托布洛芬80mg）1日3次，口服。

如需頓服，每次1～2片（或粒）（扎托布洛芬80～160mg），口服。

【國內(nèi)外上市信息】

日本化學醫(yī)藥株式會社長期以來致力于新型三環(huán)化合物二苯氧卓衍生物的研究，以開發(fā)消炎鎮(zhèn)痛作用更強胃腸道不良反應更少的新型消炎劑。1974年4月該公司對合成的眾多三環(huán)類化合物，通過各種疾病動物模型進行藥效學篩選，發(fā)現(xiàn)了扎托布洛芬是符合以上要求的合適的化合物。扎托布洛芬鎮(zhèn)痛作用以及對急性炎癥的作用較強，對亞急性和慢性炎癥也同樣有效。本品選擇性作用于炎癥部位，而對其它器官如胃和腎無作用，與同類藥物如吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特點，

1993年日本化學醫(yī)藥株式會社，先在日本上市本品，用于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、腰痛癥、肩關節(jié)周圍炎、頸肩腕綜合征；手術后、外傷后以及拔牙后的消炎鎮(zhèn)痛。1999年CHEILJEDABG（現(xiàn)在的CJCorp）在韓國上市。目前日本已有11家企業(yè)生產(chǎn)本品，扎托布洛芬原料及片劑已被日本藥典JP15、JP16等收錄。

扎托布洛芬國外上市情況如下表：

表1 扎托布洛芬國外上市情況

上市國家

首家上市日期

劑型/規(guī)格

商品名

生產(chǎn)銷售商

日本

1993年

片劑/80mg

Soleton

日本化學醫(yī)藥株式會社

ZATFERON

沢井製薬株式會社

Zaltoprofen

日醫(yī)工株式會社

ZALTOPROFEN Tablets80 「TATSUMI」

辰巳化學株式會社

SOLUIRUBIN

大洋薬品工業(yè)株式會社

SOLENG Tablets 80

杏林製薬株式會社

Peon tablets 80

ゼリア新薬工業(yè)株式會社

PELETON TABLETS 80mg

東和薬品株式會社

BORBIT TABLETS 80mg

陽進堂株式會社

富士制藥株式會社

韓國

1999年

片劑/80mg

CHEIL JEDABG

（現(xiàn)在的CJ Corp）

本品在我國尚未批準上市，原料及口服制劑均屬于化學藥品注冊分類3.1類。

【知識產(chǎn)權情況】

經(jīng)檢索，扎托布洛芬是由日本化學醫(yī)藥株式會社（Nippon Chemiphar）和宇部興產(chǎn)株式會社（Zeria）聯(lián)合開發(fā)的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，化合物專利：JP55053282（1978），DE 2941869，US4247706 （1980, 1981，Nippon Chemiphar） 均已過期。在中國不存在扎托布洛芬的化合物專利。

目前國內(nèi)扎托布洛芬的相關專利如表2。

表2 扎托布洛芬國內(nèi)相關專利情況

序號

公開號

申請?zhí)?/p>

名稱

申請人

申請日期

法律狀態(tài)

1

1234030

97198953

2-（10,11-二氫-10-氧代二苯并[b,f]噻庚英-2-基）丙酸的制備方法及其中間體化合物

日本化學醫(yī)藥株式會社;宇部興產(chǎn)株式會社

1997/08/22

授權

2

1986542

200510022580

2-（10-氧代-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜-2-基）丙酸的制備方法

常州市康瑞化工有限公司

2005/12/20

3

1986528

200510022578

5-丙?；?2-苯硫基苯乙酸酯的制備方法

4

101416961

200810244303

一種苯丙酸類藥物光學異構體及其醫(yī)藥用途

合肥金科生物醫(yī)藥科技有限公司

2008/11/2

未授權

5

101255153

200810020558

一種10,11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸光學異構體及其制備方法和醫(yī)藥用途

2008/02/01

對以上專利我們進行了充分的重視和細致的分析，可保證所研制的扎托布洛芬及其制備工藝對其不構成侵權。

【產(chǎn)品優(yōu)勢及市場前景】

關節(jié)炎是嚴重危害人類健康的疾病之一。該病發(fā)病率高、致殘率高，發(fā)病機制復雜，使得該病的防治成為難點，此類治療藥物一直是藥學工作者研究的熱點。關節(jié)炎以骨關節(jié)炎（OA）和類風濕性關節(jié)炎（RA）為主要形式。據(jù)報道，我國RA的發(fā)病率為0.32～0.36%，OA的發(fā)病率在45歲以下女性為2%，而45～65歲為30%，65歲以上高達68%。我國目前患有某種形式的關節(jié)炎的發(fā)病人數(shù)，已超過2.16億。本病可發(fā)生于青少年、成人及老人，女性多于男性。其臨床主要表現(xiàn)為對稱性關節(jié)腫痛，侵蝕性滑膜炎，有時可累及眼、肺等關節(jié)外臟器，大多數(shù)患者有慢性反復發(fā)作的病程，雖經(jīng)治療仍可能發(fā)生進行性關節(jié)損傷、畸形、傷殘，甚至早逝。RA和OA均嚴重威脅著人類的健康：50%的RA病人自確診后10年內(nèi)將不得不停止工作，患OA的病人活動受到很大限制，關節(jié)腫脹、僵硬和疼痛，嚴重者關節(jié)變形，是老年人致殘的首要原因，世界衛(wèi)生組織將骨關節(jié)炎與心血管疾病及癌癥列為威脅人類健康的三大殺手。

中國人口學會年會（2010）信息，我國人口老齡化正在提速，未來五年老年人口將出現(xiàn)次增長高峰。60歲及以上老年人口將凈增480萬提高到800萬左右，在2015年總量將突破2億。屆時關節(jié)炎的發(fā)病人數(shù)將更加龐大。

雖然經(jīng)典的非甾體抗炎藥能緩解炎癥癥狀、控制病情、防止炎癥惡化，但是由于類風濕性關節(jié)炎患者需要長期用藥，在使用過程中人們逐漸發(fā)現(xiàn)在長期服用NSAID的患者中，有12%-30%出現(xiàn)胃潰瘍，2%-19%出現(xiàn)十二指腸潰瘍，而原有潰瘍者癥狀會加重。因此，NSAID的胃腸道不良反應已經(jīng)成為臨床用藥的大障礙。減少NSAID的胃腸道不良反應成為世界各大制藥公司和科研機構的一個重要研究方向。

20世紀末研制上市的新型NSAID，COX-2抑制劑，如昔布類的塞來昔布、羅非昔布等，可減少NSAID的胃腸道不良反應。然而，此后的研究發(fā)現(xiàn)該來藥物長期服用出現(xiàn)心腦血管事件（心肌梗死、腦卒中、猝死）明顯高于對照組而被逐步撤出市場。

扎托布洛芬是由日本Chemiphar公司開發(fā)，1993年在日本上市的一種新型丙酸類非甾體抗炎藥，臨床用于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、腰痛癥、肩關節(jié)周圍炎、頸肩腕綜合征與手術后、外傷后以及拔牙后的消炎鎮(zhèn)痛。本品可選擇性作用于炎癥部位，而對其它器官如胃和腎無作用，與同類藥物相比具有高效、胃副作用小的特點。因而在日本臨床上頗受好評，目前本品在日本的生產(chǎn)企業(yè)已達到了11家，其原料及片劑已被日本藥典JP15、JP16等收錄。1999年CHEILJEDABG制藥（現(xiàn)在的CJ Corp）在韓國上市本品。

動物藥效學試驗證明本品選擇性強烈抑制參與炎癥反應細胞的PG合成，對各種疼痛模型均顯示鎮(zhèn)痛作用，對緩激肽表現(xiàn)出強烈鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用約為吲哚美辛，吡喃洛芬，雙氯芬酸，酮基布洛芬，甲芬那酸，洛索洛芬鈉等的3～28倍。對急性、亞急性、慢性等各種炎癥模型均顯示抗炎作用。對類風濕性關節(jié)炎的佐劑關節(jié)炎模型也有確切的治療效果。

藥代動力學試驗顯示本品口服吸收迅速，給藥1.2小時可達血藥濃度高值（5.00μg/mL），吸收率在82%以上。連續(xù)給藥無累積作用。動物毒性試驗證實本品安全性高。臨床用藥8190例的調(diào)查顯示不良反應率為5.49%其中包括臨床檢查值異常。主要不良反應有胃部不適，胃痛，惡心，腹瀉，胃灼熱等消化道癥狀（3.48%），長期用藥的不良反應發(fā)生率（119.%）低于其他同類藥物13.9～24.1%的不良反應發(fā)生率

本品被認為是臨床長期使用治療類風濕性關節(jié)炎的非常有用的藥物。