美國(guó)猶他大學(xué)化學(xué)教授瓦赫·班達(dá)里安（Vahe Bandarian）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，于2022年發(fā)現(xiàn)一種名為rSAM（S-腺苷-L-甲硫氨酸）的酶，可在不依賴(lài)氨基酸序列的前提下，在肽鏈中引入硫醚交聯(lián)結(jié)構(gòu)。該成果為解決肽類(lèi)藥物在體內(nèi)易降解、活性低的核心難題提供了新路徑。2024年，基于該技術(shù)，班達(dá)里安與前研究生卡斯滕·伊斯特曼共同創(chuàng)立了賽瑟拉生物技術(shù)公司（Sethera Therapeutics），旨在構(gòu)建復(fù)雜多環(huán)狀肽文庫(kù)，用于高通量藥物篩選。

傳統(tǒng)小分子藥物雖具有良好的體內(nèi)穩(wěn)定性，但靶點(diǎn)特異性不足；抗體類(lèi)大分子藥物雖能精準(zhǔn)結(jié)合復(fù)雜蛋白表面，卻存在分子量過(guò)大、滲透性差、生產(chǎn)成本高等問(wèn)題。肽類(lèi)藥物介于兩者之間——分子量適中，兼具較高特異性和可設(shè)計(jì)性。然而，線性肽在生理環(huán)境中極易被蛋白酶降解，且難以維持有效構(gòu)象，導(dǎo)致藥效持續(xù)時(shí)間短。賽瑟拉的技術(shù)核心在于利用rSAM酶實(shí)現(xiàn)對(duì)任意肽序列的“編程式”多交聯(lián)，將原本無(wú)序的肽鏈固定為剛性多環(huán)結(jié)構(gòu)，從而顯著增強(qiáng)其在血液、組織液等生物環(huán)境中的穩(wěn)定性。

該技術(shù)的關(guān)鍵突破在于“序列無(wú)關(guān)性”：傳統(tǒng)交聯(lián)方法需依賴(lài)特定氨基酸殘基（如半胱氨酸）或特定序列模式，限制了應(yīng)用范圍。而rSAM酶可識(shí)別并催化多種非典型氨基酸之間的反應(yīng)，使研究人員能夠自由選擇交聯(lián)位點(diǎn)，甚至在天然肽中引入人工交聯(lián)點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)該技術(shù)處理的多環(huán)狀肽在血清中半衰期延長(zhǎng)3至5倍，且對(duì)目標(biāo)蛋白的親和力（Kd值）提升一個(gè)數(shù)量級(jí)，達(dá)到納摩爾甚至皮摩爾級(jí)別。

這一技術(shù)平臺(tái)目前仍處于原型驗(yàn)證階段，尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。但其潛在應(yīng)用場(chǎng)景已涵蓋腫瘤免疫治療、自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病及難治性感染等領(lǐng)域。例如，在靶向Bcl-2家族蛋白的肽藥物開(kāi)發(fā)中，傳統(tǒng)線性肽因構(gòu)象不穩(wěn)定而無(wú)法有效抑制蛋白功能，而通過(guò)該技術(shù)生成的多環(huán)狀肽則表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制活性。此外，該平臺(tái)還可用于開(kāi)發(fā)口服肽類(lèi)藥物——由于其結(jié)構(gòu)剛性，部分候選分子具備抵抗胃腸道蛋白酶的能力，為口服給藥提供了可能。

對(duì)于中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)而言，該技術(shù)提示了兩個(gè)關(guān)鍵關(guān)注點(diǎn)：一是肽類(lèi)藥物的穩(wěn)定性優(yōu)化正從“修飾末端”轉(zhuǎn)向“結(jié)構(gòu)重構(gòu)”，未來(lái)原料藥研發(fā)應(yīng)更重視分子骨架設(shè)計(jì)而非僅依賴(lài)側(cè)鏈修飾；二是酶促交聯(lián)技術(shù)可能成為下一代肽類(lèi)藥物的核心工藝之一。盡管目前該技術(shù)尚未實(shí)現(xiàn)商業(yè)化量產(chǎn)，但其背后所依托的rSAM酶系統(tǒng)已在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室建立表達(dá)體系，若后續(xù)實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，有望降低多交聯(lián)肽的合成成本。中國(guó)企業(yè)若計(jì)劃布局高端肽類(lèi)藥物，可關(guān)注該技術(shù)的專(zhuān)利進(jìn)展及潛在授權(quán)合作機(jī)會(huì)。

值得注意的是，該技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化仍面臨多重挑戰(zhàn)。首先，rSAM酶本身屬于稀有酶類(lèi)，其表達(dá)與純化難度較高，且反應(yīng)條件對(duì)pH、離子強(qiáng)度敏感，需在低溫下進(jìn)行以避免副反應(yīng)。其次，多交聯(lián)結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致免疫原性升高，需通過(guò)動(dòng)物模型評(píng)估安全性。此外，該技術(shù)對(duì)肽鏈長(zhǎng)度、氨基酸組成有一定限制，目前主要適用于12–30個(gè)氨基酸的中等長(zhǎng)度肽段。因此，企業(yè)在選型時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮適合該工藝的候選分子，并提前規(guī)劃結(jié)構(gòu)改造路徑。

從供應(yīng)鏈角度看，該技術(shù)若實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，將帶動(dòng)上游酶制劑、特殊氨基酸單體及高通量篩選平臺(tái)的需求。中國(guó)在多肽合成領(lǐng)域具備完整產(chǎn)業(yè)鏈，包括固相合成設(shè)備、C端修飾試劑、純化系統(tǒng)等，但在功能性酶制劑方面仍依賴(lài)進(jìn)口。若該技術(shù)獲得市場(chǎng)認(rèn)可，或?qū)⒋呱慌就撩腹こ唐髽I(yè)，推動(dòng)中國(guó)在生物偶聯(lián)技術(shù)領(lǐng)域的自主可控能力。同時(shí)，該技術(shù)也對(duì)質(zhì)量控制提出更高要求——交聯(lián)位點(diǎn)的性、均一性及殘留酶活性檢測(cè)將成為關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)。