骨骼并非靜止的組織，而是通過“骨重塑”過程持續(xù)更新。在這一過程中，負責(zé)構(gòu)建新骨的成骨細胞與負責(zé)清除舊礦化組織的破骨細胞之間必須保持精密平衡。一旦這種平衡被打破，便可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥及其他代謝性骨疾病。盡管維生素K長期以來被認為與骨骼健康密切相關(guān)，但其具體的生物學(xué)作用機制一直未被完全闡明。加拿大蒙特利爾臨床研究所（IRCM）分子生理學(xué)研究室主任馬修·費隆博士（Dr. Mathieu Ferron）領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，旨在揭示維生素K調(diào)節(jié)骨骼穩(wěn)態(tài)的分子通路。

成骨細胞主導(dǎo)維生素K信號傳導(dǎo)

為了解開這一謎題，研究團隊利用基因工程小鼠模型、成骨細胞與破骨細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)、分子信號分析以及顯微計算機斷層掃描成像等技術(shù)，深入探究了維生素K依賴性γ-羧化作用如何調(diào)節(jié)兩類細胞間的通訊。相關(guān)研究成果已于2026年4月28日發(fā)表在《骨研究》（Bone Research）雜志第14卷上。

團隊首先檢查了負責(zé)維生素K依賴性γ-羧化的酶。研究發(fā)現(xiàn)，γ-谷氨酰羧化酶和維生素K氧化還原酶主要在成骨細胞中表達，而非破骨細胞。這表明維生素K信號主要通過成骨細胞發(fā)揮作用。為了進一步驗證這一通路，研究人員在雄性小鼠的成骨細胞中特異性刪除了γ-谷氨酰羧化酶基因。結(jié)果顯示，到6月齡時，這些小鼠的骨量顯著增加，骨骼結(jié)構(gòu)更致密且相互連接性更強。

GAS6-TAM信號軸調(diào)控破骨細胞成熟

進一步分析揭示，骨量的增加主要源于骨吸收減少，而非骨形成增強。成骨細胞特異性缺失γ-谷氨酰羧化酶顯著降低了破骨細胞的數(shù)量和表面積，循環(huán)中的骨吸收標志物也隨之降低。在共培養(yǎng)實驗中，缺乏該酶的成骨細胞支持破骨細胞形成的能力大幅下降。

隨后，研究人員尋找能夠連接成骨細胞與破骨細胞的γ-羧化蛋白。分析鎖定了一種名為生長停滯特異性6（GAS6）的信號分子。GAS6由成骨細胞分泌，能激活前破骨細胞上的TAM家族受體AXL和MerTK。重組的γ-羧化GAS6強烈促進了破骨細胞的形成，并增加了每個破骨細胞的核數(shù)量，從而產(chǎn)生具有更強骨吸收能力的大型多核細胞。藥理學(xué)抑制AXL和MerTK受體顯著抑制了破骨細胞的生成，證實了GAS6-TAM信號通路的重要性。

費隆博士指出：“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種意想不到的機制，即成骨細胞主動調(diào)節(jié)破骨細胞的成熟。維生素K依賴性γ-羧化不僅影響骨礦化，還通過GAS6信號控制成骨細胞與前體破骨細胞的通訊。”

為骨質(zhì)疏松治療提供新靶點

為了確定升高的GAS6是否能在體內(nèi)直接改變骨骼重塑，研究人員研究了循環(huán)中GAS6水平升高的轉(zhuǎn)基因小鼠。這些動物表現(xiàn)出相反的表型，包括骨密度降低、破骨細胞數(shù)量增加和骨吸收增強。額外實驗表明，GAS6主要促進前破骨細胞融合為成熟的多核破骨細胞，而不是改變破骨細胞的分化本身。

費隆博士解釋說：“這項研究為理解維生素K如何影響骨骼生物學(xué)提供了新框架。靶向GAS6或TAM受體信號Zui終可能有助于調(diào)節(jié)過度的骨吸收，同時保留正常的骨重塑?！?/p>

這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義。從長遠來看，鑒定GAS6-TAM信號軸可能支持開發(fā)針對骨質(zhì)疏松癥和其他以破骨細胞活性過度為特征的疾病的治療方案?？傮w而言，該研究確定了一條以前未知的維生素K依賴性通路，通過該通路，成骨細胞調(diào)節(jié)破骨細胞的成熟和骨吸收。通過揭示GAS6作為連接成骨細胞和破骨細胞的介質(zhì)，這項研究推進了對骨骼穩(wěn)態(tài)的理解，并為針對骨骼脆弱性和代謝性骨病的治療開辟了新的可能性。

加拿大在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域擁有深厚積淀，蒙特利爾臨床研究所等機構(gòu)長期致力于代謝性疾病機制探索。此次發(fā)現(xiàn)將維生素K的功能從單純的“輔助因子”提升為“信號調(diào)控樞紐”，突破了傳統(tǒng)認知。對于中國醫(yī)藥研發(fā)機構(gòu)而言，這提示我們在開發(fā)抗骨質(zhì)疏松藥物時，不應(yīng)僅關(guān)注骨形成促進劑或傳統(tǒng)的骨吸收抑制劑，GAS6-TAM軸可能成為極具潛力的差異化靶點。國內(nèi)企業(yè)可結(jié)合本土患者數(shù)據(jù)，探索針對該通路的生物制劑或小分子藥物的臨床轉(zhuǎn)化機會，以應(yīng)對日益嚴峻的老齡化骨骼健康挑戰(zhàn)。